Il microRNA cambia tutto: ogni bersaglio nelle nostre cellule può essere colpito. - Elvira Naselli

 

“Che bellissima notizia”, esclama Rosario Rizzuto, presidente del Centro italiano di terapia genica e farmaci a RNA mentre guida verso Bologna. Un premio tempestivo e meritatissimo perché la scoperta dei due vincitori 2024 del Nobel per la Medicina, Victor Ambros e Gary Ruvkum, riconosce ai due scienziati americani il merito di aver compreso per primi il ruolo del microRNA nelle regolazione dei geni. “Un concetto rivoluzionario – continua Rizzuto – perché sui geni sappiamo moltissimo, ma su quei geni si siedono dei regolatori che stabiliscono il loro ruolo nella cellula e i due vincitori hanno capito che i microRNA, che si trovavano in giro ma ai quali non si attribuiva alcuna funzione, avevano non un ruolo casuale ma funzionale. Degli interruttori”.

Professore, un ruolo estremamente importante quello di regolazione dei geni, che può essere utile per affrontare – come del resto si sta cominciando a fare – anche patologie molto diverse tra di loro. Per non parlare del vaccino anti Covid che ha fatto conoscere le potenzialità a tutti quanti…

"Il microRNA è a tutti gli effetti un modulatore fine dell’orchestra delle nostre cellule. È vero, l’RNA è diventato noto per i vaccini antiCovid a mRNA, ottenuti clamorosamente in meno di un anno. Ma il campo dei vaccini a mRNA è solo una piccola parte delle potenzialità, perché in realtà con la scoperta premiata oggi, i microRNA e i siRNA, ogni cellula e ogni bersaglio all’interno della cellula diventa raggiungibile e può essere colpito”.

Per riuscire a fare del microRna un proiettile intelligente bisogna individuare per bene il bersaglio, però…

"Questo è il presupposto iniziale, certo. Ma se capisco quale particolare proteina ha un ruolo per esempio in un certo tipo di cancro posso immaginare molecole di microRNA capaci di raggiungere quella proteina e di correggerla. Una strategia che permette di “costruire” una molecola plastica in grado di arrivare direttamente lì dove è necessario che vada, intervenire e degradarsi subito dopo. Una medicina di precisione e personalizzata”

Come ricorda, in tempi di vaccini antiCovid il timore di alcuni, non suffragato da alcuna evidenza scientifica, era che l’RNA potesse modificare il patrimonio genetico umano.

"L’RNA è una molecola biologica che si degrada molto rapidamente, esercita la sua azione lì dove deve e poi sparisce. E’ una molecola sicura e certamente non modifica il patrimonio genetico”.

Come ci aiuterà a sconfiggere le malattie croniche, secondo lei?

"Serve un’azione molto mirata. Più siamo in grado di essere precisi e di individuare il meccanismo sbagliato alla base di una malattia e più avremo possibilità di successo. Serve una comprensione molecolare della malattia e una grande filiera in grado di trasferire questa tecnologia alla produzione di nuovi farmaci. Poi, certo, non tutti gli obiettivi sono così alla portata: agire sul cervello è più complicato che farlo sul fegato”.

Nel nostro Paese abbiamo le potenzialità per lavorare su questa tecnologia?

"Grazie ai fondi del PNRR abbiamo messo in piedi strutture di ricerca di grande livello ma bisogna investire di più e soprattutto dare continuità: non vorrei che i giovani assunti che stiamo formando ad un certo punto vadano all’estero. Abbiamo grandi potenzialità ma servono investimenti certi”.

Quali sono gli ambiti più promettenti dell’applicazione della tecnologia a microRNA?

"Tutte le malattie molecolari per definizione, come il cancro, che però ha tanti bersagli possibili. Ma anche le malattie neurodegenerative, per le quali non abbiamo cure adeguate, le malattie metaboliche, cardiovascolari, l’obesità, l’aterosclerosi. Tutte le malattie infiammatorie del fegato, come la cirrosi, o la fibrosi polmonare. Ma anche la sarcopenia, che provoca cadute degli anziani e trombosi da allettamento, riducendo la qualità della vita”.

Per uno scienziato è una specie di fiera dei balocchi: ovunque guardi vedi bersagli che possono essere colpiti. Tutto sta a trovarli, i bersagli…

"Nell’individuare i bersagli dobbiamo essere maniacalmente precisi. Ma non basta, bisogna poi capire se il problema è una eccessiva espressione o al contrario una minor espressione di alcune proteine. Quindi si deve cercare una sovraesposizione, o una sottoesposizione, come capita in alcuni tumori. Per essere chiari: se capisco che una particolare proteina è quella che voglio regolare allora introduco un microRNA in grado di spegnere una produzione eccessiva o di formare quelle proteina se al contrario c’è una sottoesposizione. Un interruttore, insomma. E noi siamo in grado di accenderlo e spegnerlo”.

Raccontato così cambia davvero le prospettive della Medicina futura…

"Le cambia radicalmente, e soprattutto cambia il tempo dalla scoperta all’applicazione terapeutica. Tempo che si è accorciato moltissimo. Grazie a una piattaforma “tipo”che permette di abbassare il colesterolo piuttosto che di inibire la degradazione muscolare. Davvero esaltante”.

https://www.repubblica.it/salute/2024/10/07/news/rosario_rizzuto_microrna_intervista-423540302/

Il premio Nobel per la fisiologia o la medicina a Victor Ambros e Gary Ruvkun.

Victor Ambros e Gary Ruvkun (©Nobel Prize Outreach) 

I due ricercatori hanno dato un contributo fondamentale alla scoperta dei microRNA, piccole molecole fondamentali per la regolazione dei geni in tutti gli organismi pluricellulari, compresi gli esseri umani.

Il premio Nobel per la fisiologia o la medicina 2024 è stato assegnato a Victor Ambros e Gary Ruvkun per “la scoperta del microRNA e del suo ruolo nella regolazione post-trascrizionale dei geni”.

Victor Ambros è nato il 1° dicembre 1953, ad Hanover, negli Stati Uniti, e lavora attualmente all’Università del Massachusetts a Worcester, sempre negli Stati Uniti.

Gary Ruvkun e nato a Berkeley, in California, nel 1952, e lavora attualmente alla Harvard Medical School a Boston, negli Stati Uniti.

Quest’anno il riconoscimento del Karolinska Institutet è andato agli autori della scoperta di un principio biochimico fondamentale per la vita, perché consente la regolazione dell’attività dei geni, che costituiscono il patrimonio ereditario di un individuo.
A un livello fondamentale, ogni cellula di un organismo, indipendentemente dalla sua specializzazione, contiene la stessa informazione genetica, codificata dal DNA, racchiuso nel nucleo cellulare. L’informazione viene dapprima trascritta dall’RNA messaggero (mRNA) e poi trasferita ad altri organelli cellulari, dove viene tradotta in una proteina. Per ogni cellula c’è quindi un unico sistema di sintesi proteica a partire da una vastissima “libreria” di informazioni. Eppure ogni cellula, per svolgere la sua specifica funzione, necessita di un proprio insieme di proteine. È qui che entrano in gioco i meccanismi che regolano l’attività e l’espressione dei geni.

A partire dagli anni sessanta, si è scoperto che alla base di questi meccanismi vi erano specifiche proteine, note come fattori di trascrizione, identificate poi a centinaia. L’importanza della scoperta dei meccanismi di regolazione genica fu riconosciuta dal Karolinska Institutet già nel 1965, con il premio attribuito a François Jacob e Jacques Monod.

Un piccolo verme, un piccolo RNA.
Un’altra svolta epocale per la comprensione della regolazione dei geni venne negli anni successivi, grazie all’introduzione da parte, del biologo Sydney Brenner, del piccolo verme Caenorhabditis elegans, negli studi di laboratorio. Questo modello animale è caratterizzato da un breve tempo di generazione, dall’essere trasparente e dalla facilità con cui possono essere manipolati i suoi geni. La scelta si è poi rivelata azzeccata, perché ha permesso a Brenner, John Sulston e Robert Horvitz di chiarire i meccanismi genetici che controllano la divisione, la differenziazione e la morte cellulare durante lo sviluppo degli organi – una scoperta tanto importante che i tre sono poi stati insigniti del premio Nobel 2002 per la fisiologia o la medicina.

Sempre nel laboratorio di Brenner, le ricerche su C. elegans sono proseguite negli anni settanta, in particolare su esemplari mutanti chiamati lin-4. Quegli esemplari mutanti mostravano diverse strutture morfologiche alterate, apparentemente per un difetto della sincronizzazione dell’attivazioni di specifici programmi genetici, che portavano all’accumulo di cellule uovo e alla mancata formazione della vulva

Intanto nel laboratorio di Horvitz, arrivava il giovane Victor Ambros, che iniziava a lavorare  su un’altra linea di C. elegans mutanti noti come lin-14, in cui il difetto di regolazione genica portava alla mancata formazione delle larve. Dal punto di vista del fenotipo, i vermi lin-4 erano più grandi del normale, mentre quelli lin-14 erano più piccoli. Infine, il gene lin-4 sembrava regolare negativamente lin-14, anche se non era chiaro in che modo. Allo stesso laboratorio si era unito nel 1982 Gary Ruvkun per svolgere la sua attività di ricerca post-dottorato. Pur continuando le loro ricerche, i due giovani erano riusciti anche a ottenere posizioni accademiche: Ambros alla Harvard University e Ruvkun al Massachusetts General Hospital e alla Harvard Medical School.

Ad Harvard, Ambros iniziava una ricerca per produrre copie del gene lin-4, ma il risultato non era quello atteso: si otteneva una molecola di RNA molto piccola, non in grado di codificare per una proteina. Nello stesso periodo, Ruvkun, scoprì che lin-4 agiva ostacolando la traduzione in proteine di lin-14 in una fase successiva alla sua trascrizione. Da un confronto tra le due ricerche emergeva così che parte della sequenza dell'mRNA di lin-4 corrispondeva a quella della regione terminale dell'mRNA di lin-14: dal legame dei due mRNA, quello di lin-14 risultava inibito e incapace di mediare la sintesi della proteina corrispondente lin-14. Si trattava a tutti gli effetti di un nuovo meccanismo di regolazione genica, orchestrato da piccole molecole chiamate microRNA, che avveniva dopo la trascrizione da parte dell’mRNA e veniva perciò definito post-trascrizionale.

Un meccanismo universale.
Descritte nel 1993 da due articoli pubblicati sulla rivista “Cell” dai due giovani ricercatori, la scoperta del microRNA fu accolta tiepidamente, almeno all’inizio: l’idea era che questo inedito sistema di regolazione genica fosse peculiare dell’organismo del verme, e non fosse quindi significativo per gli organismi superiori, tra cui gli esseri umani. Con il passare degli anni, tuttavia, l’interesse per il microRNA è cresciuto, e molti ricercatori hanno iniziato a occuparsene, con il risultato che sono stati identificati centinaia di microRNA differenti. Ma nel 2000 Ruvkun ha identificato un secondo microRNA, chiamato let-7, presente negli esseri umani come in tutto il regno animale.

Oggi sappiamo che i microRNA sono responsabili di un meccanismo di regolazione universale negli organismo pluricelluari, e che negli esseri umani esistono più di 1000 geni per i diversi microRNA. Quello di Ambros e Ruvkun è stato quindi un contributo enorme alla conoscenza dei meccanismi biologici fondamentali. Ma è stato cruciale anche in ambito medico, dal momento che una regolazione anomala da parte dei microRNA può contribuire all’insorgenza dei tumori, mentre le mutazioni che codificano per i microRNA sono all’origine di patologie congenite a carico, per esempio, di occhi, orecchie e dello scheletro. (red)

https://www.lescienze.it/news/2024/10/07/news/nobel_medicina_fisiologia_2024-17354060/