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Victor Ambros e Gary Ruvkun (©Nobel Prize Outreach) |
I due ricercatori hanno dato un contributo fondamentale alla scoperta dei microRNA, piccole molecole fondamentali per la regolazione dei geni in tutti gli organismi pluricellulari, compresi gli esseri umani.
Il premio Nobel per la fisiologia o la medicina 2024 è stato assegnato a Victor Ambros e Gary Ruvkun per “la scoperta del microRNA e del suo ruolo nella regolazione post-trascrizionale dei geni”.
Victor Ambros è nato il 1° dicembre 1953, ad Hanover, negli Stati Uniti, e lavora attualmente all’Università del Massachusetts a Worcester, sempre negli Stati Uniti.
Gary Ruvkun e nato a Berkeley, in California, nel 1952, e lavora attualmente alla Harvard Medical School a Boston, negli Stati Uniti.
Quest’anno il riconoscimento del Karolinska Institutet è andato agli autori della scoperta di un principio biochimico fondamentale per la vita, perché consente la regolazione dell’attività dei geni, che costituiscono il patrimonio ereditario di un individuo.
A un livello fondamentale, ogni cellula di un organismo, indipendentemente dalla sua specializzazione, contiene la stessa informazione genetica, codificata dal DNA, racchiuso nel nucleo cellulare. L’informazione viene dapprima trascritta dall’RNA messaggero (mRNA) e poi trasferita ad altri organelli cellulari, dove viene tradotta in una proteina. Per ogni cellula c’è quindi un unico sistema di sintesi proteica a partire da una vastissima “libreria” di informazioni. Eppure ogni cellula, per svolgere la sua specifica funzione, necessita di un proprio insieme di proteine. È qui che entrano in gioco i meccanismi che regolano l’attività e l’espressione dei geni.
A partire dagli anni sessanta, si è scoperto che alla base di questi meccanismi vi erano specifiche proteine, note come fattori di trascrizione, identificate poi a centinaia. L’importanza della scoperta dei meccanismi di regolazione genica fu riconosciuta dal Karolinska Institutet già nel 1965, con il premio attribuito a François Jacob e Jacques Monod.
Un piccolo verme, un piccolo RNA.
Un’altra svolta epocale per la comprensione della regolazione dei geni venne negli anni successivi, grazie all’introduzione da parte, del biologo Sydney Brenner, del piccolo verme Caenorhabditis elegans, negli studi di laboratorio. Questo modello animale è caratterizzato da un breve tempo di generazione, dall’essere trasparente e dalla facilità con cui possono essere manipolati i suoi geni. La scelta si è poi rivelata azzeccata, perché ha permesso a Brenner, John Sulston e Robert Horvitz di chiarire i meccanismi genetici che controllano la divisione, la differenziazione e la morte cellulare durante lo sviluppo degli organi – una scoperta tanto importante che i tre sono poi stati insigniti del premio Nobel 2002 per la fisiologia o la medicina.
Sempre nel laboratorio di Brenner, le ricerche su C. elegans sono proseguite negli anni settanta, in particolare su esemplari mutanti chiamati lin-4. Quegli esemplari mutanti mostravano diverse strutture morfologiche alterate, apparentemente per un difetto della sincronizzazione dell’attivazioni di specifici programmi genetici, che portavano all’accumulo di cellule uovo e alla mancata formazione della vulva
Intanto nel laboratorio di Horvitz, arrivava il giovane Victor Ambros, che iniziava a lavorare su un’altra linea di C. elegans mutanti noti come lin-14, in cui il difetto di regolazione genica portava alla mancata formazione delle larve. Dal punto di vista del fenotipo, i vermi lin-4 erano più grandi del normale, mentre quelli lin-14 erano più piccoli. Infine, il gene lin-4 sembrava regolare negativamente lin-14, anche se non era chiaro in che modo. Allo stesso laboratorio si era unito nel 1982 Gary Ruvkun per svolgere la sua attività di ricerca post-dottorato. Pur continuando le loro ricerche, i due giovani erano riusciti anche a ottenere posizioni accademiche: Ambros alla Harvard University e Ruvkun al Massachusetts General Hospital e alla Harvard Medical School.
Ad Harvard, Ambros iniziava una ricerca per produrre copie del gene lin-4, ma il risultato non era quello atteso: si otteneva una molecola di RNA molto piccola, non in grado di codificare per una proteina. Nello stesso periodo, Ruvkun, scoprì che lin-4 agiva ostacolando la traduzione in proteine di lin-14 in una fase successiva alla sua trascrizione. Da un confronto tra le due ricerche emergeva così che parte della sequenza dell'mRNA di lin-4 corrispondeva a quella della regione terminale dell'mRNA di lin-14: dal legame dei due mRNA, quello di lin-14 risultava inibito e incapace di mediare la sintesi della proteina corrispondente lin-14. Si trattava a tutti gli effetti di un nuovo meccanismo di regolazione genica, orchestrato da piccole molecole chiamate microRNA, che avveniva dopo la trascrizione da parte dell’mRNA e veniva perciò definito post-trascrizionale.
Un meccanismo universale.
Descritte nel 1993 da due articoli pubblicati sulla rivista “Cell” dai due giovani ricercatori, la scoperta del microRNA fu accolta tiepidamente, almeno all’inizio: l’idea era che questo inedito sistema di regolazione genica fosse peculiare dell’organismo del verme, e non fosse quindi significativo per gli organismi superiori, tra cui gli esseri umani. Con il passare degli anni, tuttavia, l’interesse per il microRNA è cresciuto, e molti ricercatori hanno iniziato a occuparsene, con il risultato che sono stati identificati centinaia di microRNA differenti. Ma nel 2000 Ruvkun ha identificato un secondo microRNA, chiamato let-7, presente negli esseri umani come in tutto il regno animale.
Oggi sappiamo che i microRNA sono responsabili di un meccanismo di regolazione universale negli organismo pluricelluari, e che negli esseri umani esistono più di 1000 geni per i diversi microRNA. Quello di Ambros e Ruvkun è stato quindi un contributo enorme alla conoscenza dei meccanismi biologici fondamentali. Ma è stato cruciale anche in ambito medico, dal momento che una regolazione anomala da parte dei microRNA può contribuire all’insorgenza dei tumori, mentre le mutazioni che codificano per i microRNA sono all’origine di patologie congenite a carico, per esempio, di occhi, orecchie e dello scheletro. (red)
https://www.lescienze.it/news/2024/10/07/news/nobel_medicina_fisiologia_2024-17354060/