Sla. Nuova luce su uno dei meccanismi alla base della malattia. Lo Studio dell'Università di Firenze.

 

Pubblicata su Science Advances la ricerca internazionale guidata dall’Università di Firenze in collaborazione l’Università di Genova e confinaziata da AriSLA e CR Firenze. Classificati e quantificati i depositi della proteina (TDP-43) che, in modo anomalo, si sposta fuori del nucleo dei motoneuroni, le cellule nervose che dal cervello trasmettono lo stimolo ai muscoli per la loro attivazione. La ricerca apre prospettive su possibili bersagli farmacologici per combattere la Sla.

28 LUG - 

Nuovi risultati dagli studi in laboratorio su uno dei meccanismi alla base della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). Si è giunti alla classificazione e quantificazione esatta dei depositi di una precisa proteina (TDP-43) che, in modo anomalo, si sposta fuori del nucleo dei motoneuroni, le cellule nervose che dal cervello trasmettono lo stimolo ai muscoli per la loro attivazione.

È il risultato della ricerca pubblicata su Science Advances e guidata da un team di biochimici dell’Università di Firenze, in collaborazione con un gruppo dell’Università di Genova [“A quantitative biology approach correlates neuronal toxicity with the largest inclusions of TDP-43”]. La ricerca è stata cofinanziata da Fondazione AriSLA, ente non profit che finanzia gli studi su questa patologia, e con fondi del Bando Fondazione CR Firenze – Università di Firenze sulle malattie neurodegenerative.

“Abbiamo riprodotto in laboratorio il meccanismo patogenetico che riguarda i motoneuroni: le ricerche sulla SLA – spiega il coordinatore dello studio Fabrizio Chiti, ordinario di Biochimica presso il Dipartimento di Scienze Biomediche, Sperimentali e Cliniche dell’Ateneo fiorentino –  ci dicono che nella grande maggioranza dei casi la proteina TDP-43, che svolge la propria funzione nei nuclei delle cellule, si deposita in forma di inclusioni al di fuori del nucleo dei motoneuroni, nel citoplasma delle loro cellule. Ciò comporta due conseguenze negative: viene a mancare la proteina funzionale nel nucleo e queste inclusioni proteiche si accumulano nel citoplasma con azione nociva. La conseguenza è che il paziente con SLA non riesce a muovere i propri muscoli a causa del malfunzionamento dei motoneuroni”.

“Riproducendo questo meccanismo in cellule in coltura simili ai motoneuroni, grazie alla microscopia confocale STED (Stimulated emission depletion) e alla sua alta risoluzione – spiegano le ricercatrici Roberta Cascella e Alessandra Bigi, entrambe prime autrici del lavoro – abbiamo isolato e contato nel tempo una per una le inclusioni di TDP-43 attribuendole a classi in base alla dimensione. Attraverso un modello matematico e un’analisi di global fitting che include tutti gli andamenti temporali osservati per le varie classi, è stata descritta la formazione nel tempo di tutte le classi di inclusioni, identificando le inclusioni maggiormente responsabili della malattia”.

“E queste sono risultate essere quelle di grandi dimensioni, a differenza di quanto succede nella maggior parte delle malattie neurodegenerative”, sottolinea Cristina Cecchi, componente del team fiorentino.

“Si è scoperto anche che per la degenerazione dei motoneuroni giocano un ruolo la perdita di proteina nel nucleo per il 60% circa, e, per il 40% circa l’accumulo nel citoplasma di TDP-43”, continua Fabrizio Chiti.

Lo studio ha permesso inoltre di capire che le inclusioni più grandi sono “attaccate” dai sistemi protettivi di controllo di qualità presenti all’interno delle nostre cellule (proteasoma e autofagia), che tuttavia non riescono a eliminarle del tutto e a risolvere completamente il problema.

Il lavoro è stato eseguito con la collaborazione del gruppo di Katia Cortese all’Università di Genova. Vi hanno partecipato anche gli studenti in tirocinio a Firenze Dylan Giorgino Riffert ed Emilio Ermini.

La ricerca apre interessanti prospettive su possibili bersagli farmacologici per combattere la SLA, malattia altamente debilitante di cui si stimano affetti 6mila pazienti all’anno solo in Italia, soprattutto fra i 40 e i 70 anni di età (fonte AISLA).

“Siamo molto felici degli esiti di questo studio da noi supportato – commenta il Presidente di Fondazione AriSLA Mario Melazzini – perché ci confermano quanto sia importante investire in ricerca di base per comprendere al meglio i meccanismi scatenanti la malattia e per potere costruire risposte mirate alle manifestazioni cliniche della SLA. Il nostro impegno è continuare a sostenere il prezioso lavoro dei ricercatori e contribuire insieme a loro a compiere nuovi passi in avanti”.

“Risultati come questo – afferma Gabriele Gori, Direttore Generale di Fondazione CR Firenze – accendono un riflettore sull’importanza di investire nella ricerca. Fondazione CR Firenze sostiene le carriere dei ricercatori con circa 120 assegni/borse di ricerca ogni anno e grazie a bandi specifici, in questo caso quello sulla malattie neurodegenerative finanziato per due annualità e per un totale di un milione di euro, contribuisce a sviluppare nuovi studi o realizzare infrastrutture di ricerca innovative. I nostri complimenti al team che ha aggiunto un tassello importante per comprendere una delle patologie neurodegenerative più complesse e invalidanti”.

http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=106691&fr=n&fbclid=IwAR3BmDuq0vVFIElzVvwcicUO0vuYbM2oHVTkQtQUhieaviFV8ox-H8qUgiM

Scoperto il meccanismo che regola malattie come Sla, sclerosi multipla ed epilessia. - Sara Strippoli

Lo studio su centinaia di pazienti, è durato 5 anni e sarà presentato domani in un convegno a Torino.

E' stato scoperto un meccanismo regolatorio fondamentale di neuro-ossidazione (Nox) nel processo patologico di malattie quali la Sla, l'epilessia e la sclerosi multipla.  E sarà presentato in anteprima a partire da domani, a Torino durante il simposio internazionale progetto europeo Neurinox. Un  convegno incentrato sui risultati di un progetto che è durato 5 anni e che ha portato significative novità nella conoscenza dei meccanismi delle patologie studiate, correlati alla neurossidazione.

La proteina Nox2 l’abbiamo tutti, malati e sani, ma la sua attività varia da persona a persona. L’eccezionale scoperta arriva al termine di un progetto finanziato dall’Unione europea con 12 milioni di euro e ha coinvolto 8 nazioni diverse, dimostra adesso che modificando l’attività di questo enzima si modifica anche il decorso delle malattie. Lo studio, guidato da Ginevra, ha riguardato quattro patologie neurologiche, la Sla, la sclerosi laterale amiotrofica, la sclerosi multipla, l’epilessia e le polineuropatie infiammatorie. In tutte è stato scoperto un  meccanismo regolatorio fondamentale di neuro-ossidazione, Nox 2 appunto.  Il meccanismo correlato all’alterazione dell’attività dell’enzima porta uno squilibrio nella produzione dei radicali dell’ossigeno, molecole dell’attività ossidativa particolarmente aggressive nei confronti dei neuroni.

Spiega Adriano Chiò, che ha guidato il team che ha lavorato sulla parte dello studio sulla Sla e sulla polineuropatie degenerative: "Abbiamo scoperto che se  varia l’attività di questo enzima, che produce ossigeno ossidante,  cambia anche il livello di gravità della malattia. Nella Sla, ad esempio, se l’attività dell’enzima è bassa, il pazienta sta meglio. Nelle polineuropatie infiammatorie, invece, il paziente sta meglio se l’attività dell’enzima è alta. Un meccanismo opposto dunque". Come modificare allora l’attività dell’enzima  per influenzare positivamente il decorso della malattia?  Chiò chiarisce che sono allo studio farmaci in grado di ottenere questo scopo,  abbassare o alzare l’attività di Nox2, ma ancora non sono in commercio: "Quando sarà possibile utilizzarli, allora si avranno risultati concreti".

Lo studio dimostra che sempre più si sta andando verso una medicina personalizzata. "Anche il presidente degli Stati Uniti Obama ha parlato di recente di “medicina di precisione” e stiamo andando sempre più in questa direzione, intervenire direttamente in modo più selettivo tenendo conto delle caratteristiche di ciascun paziente".  Con Adriano Chiò, responsabile del Centro regionale esperto per la Sla della Città della Salute di Torino, hanno lavorato da Andrea Calvo e i biologi Federico Casale e Giuseppe Marral. 

A Torino sono stati coinvolti 130 pazienti affetti da Sal, 70 affetti da polineuropatie, confrontati con 130 persone sane.

http://torino.repubblica.it/cronaca/2015/09/22/news/scoperto_il_meccanismo_che_regola_malattie_come_la_sla_sclerosi_multipla_ed_epilessia-123419117/

Sla, identificato nuovo gene associato alla malattie.

Sembra che la sua mutazione mandi in tilt la proteina “spazzina” che tiene puliti i neuroni del movimento.

Nella rete dei cacciatori di geni associati alla sclerosi laterale amiotrofica finisce una nuova preda: si chiama TBK1 e si pensa che la sua proteina sia coinvolta nei meccanismi “spazzini” che hanno il compito, quando funzionano, di ripulire i neuroni del movimento da eventuali danni.   

La scoperta è frutto di uno studio multicentrico internazionale pubblicato su Science, al quale hanno partecipato anche due neurologi e ricercatori italiani: Vincenzo Silani e Nicola Ticozzi dell’Irccs Istituto auxologico italiano-Centro “Dino Ferrari” dell’università degli Studi di Milano, che hanno coordinato il Consorzio Slagen formato da 6 centri di ricerca nazionali impegnati nella guerra alla Sla.   

«La Sla, di cui negli ultimi anni si è tanto discusso per le sue relazioni con il gioco del calcio - ricorda Silani - e più recentemente per l’Ice Bucket Challenge» e i suoi gavettoni ghiacciati pro-ricerca, «è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni (le cellule del sistema nervoso che comandano i muscoli), determinando una paralisi progressiva di tutta la muscolatura. La malattia è letale in 3-5 anni e, a tutt’oggi, non esiste terapia efficace. L’attuale mancanza di farmaci in grado di curare la Sla è in gran parte una diretta conseguenza delle scarse conoscenze circa le cause e i meccanismi che determinano la malattia. Negli ultimi anni gli studi sulla genetica della Sla hanno iniziato a far luce su questi meccanismi, consentendo la creazione in laboratorio di nuovi modelli di malattia, fondamentali per lo studio di nuove molecole e farmaci».   

Nel nuovo studio i ricercatori hanno confrontato il genoma di 2.874 pazienti Sla con 6.405 persone sane e hanno identificato un eccesso di mutazioni nel gene TBK1, codificante per la proteina TANK-binding kinase 1.   

«Sebbene l’esatto ruolo biologico della proteina non sia pienamente compreso - precisa Silani - si ritiene che TBK1 sia coinvolta, assieme ad altri geni associati alla Sla, nei processi di autofagia, cioè quei meccanismi con cui i motoneuroni sono in grado di eliminare i componenti cellulari danneggiati. Si ritiene che l’alterazione di questi meccanismi determini un progressivo accumulo di proteine anomale all’interno delle cellule, portandole a morte. La scoperta delle mutazioni in TBK1 suggerisce quindi che alterazioni nei processi di autofagia e degradazione proteica possano essere determinanti nel causare la Sla. Sarà dunque di estremo interesse studiare questo nuovo meccanismo patogenetico nell’obiettivo di sviluppare terapie neuroprotettive efficaci».   

Nonostante i progressi degli ultimi anni, avvertono gli esperti, rimane ancora molto da fare per identificare completamente i fattori di rischio genetici associati alla Sla. Per questo i ricercatori del consorzio Slagen, diretto Silani, sono impegnati da anni in progetti di ricerca con l’obiettivo di sequenziare il genoma di tutti i pazienti italiani affetti da Sla, così da individuare nuovi geni e nuovi meccanismi patogenetici indispensabili per capire le cause della malattia. Per il momento TBK1 va ad aggiungersi alla lunga lista di geni scoperti anche grazie al contributo del Consorzio italiano Slagen, nato nel 2010.  

http://www.lastampa.it/2015/02/23/scienza/sla-identificato-nuovo-gene-associato-alla-malattie-XsO6th9ncjqYGTgNFtA1pO/pagina.html

Metodo Stamina, da giorni i malati protestano davanti a Montecitorio. - Ilaria Vacca

Una decina di disabili gravi chiedono di poter essere sottoposti alle infusioni a base di staminali. Biviano: "Lo Stato condanna a morte migliaia di persone."

Roma – Da martedì scorso una decina di disabili gravi ha deciso di stazionare davanti a Montecitorio, per protestare contro l’impossibilità di accedere alla sperimentazione clinica del metodo Stamina. Si sono incatenati, con le loro sedie a rotelle e sono rimasti davanti alla Camera, in attesa della promessa di poter tentare le infusioni a base di staminali mesenchimali che propone Vannoni.

Hanno sopportato il caldo torrido di questi giorni e non hanno nessuna intenzione di andarsene, hanno anche tentato di fare irruzione nel palazzo del Governo. Insieme a loro anche Pietro Crisafulli, vicepresidente del Movimento Vite Sospese che racconta: “A me e ad un altro membro del Movimento è stato chiesto il documento di identità dalle forze dell’ordine presenti. Noi lo abbiamo fornito ma non ce l’hanno più restituito. Forse vogliono arrestarci. Ci hanno chiesto di far smettere la protesta, ma questo non dipende da noi. I malati sono stati chiari, non smetteranno di manifestare fino a quando non avranno l’accesso alle cure”.

“Io da qui non me ne vado senza aver raggiunto il risultato di poter curare me stesso e i miei fratelli.- sono le parole di Sandro Biviano, malato di Sla come suo fratello - Sono disposto a morire qui, davanti al palazzo che rappresenta uno Stato che condanna a morte migliaia di persone”.

I pazienti chiedono un decreto legge urgente che permetta di accedere al metodo Stamina anche ai pazienti che ne sono stati esclusi. Il Ministro Lorenzin era stata chiara: il metodo Stamina non è una cura, prima degli esiti della sperimentazione le infusioni non devono essere autorizzate.
La sperimentazione però non è ancora stata avviata, perchè Vannoni non ha ancora consegnato all'ISS la documentazione necessaria.  Il 1 agosto dovrebbero essere depositati i protocolli. Solo allora potrà essere eventualmente avviata la fase I della sperimentazione, volta a determinare la non pericolosità delle infusioni. Successivamente dovranno essere avviate le fasi II e III, solo alla fine della terza fase la terapia, se di efficacia confermata, potrà essere resa disponibile su larga scala.

http://www.osservatoriomalattierare.it/attualita/4426-metodo-stamina-da-giorni-i-malati-protestano-davanti-a-montecitorio

E nessuno ne parla...

USALA: "MERCOLEDÌ 21 NOVEMBRE ALLE 16, ECCO L'ORA DELLA MIA MORTE". BALDUZZI: "SPERO NELLA RAGIONEVOLEZZA".

“Lunedì sera partiamo per Roma, in nave: io, mia moglie e due assistenti. Mercoledì mattina, alle 9.30, ci piazziamo davanti al Ministero dell’Economia, in via XX Settembre. Aspetto che i ministri mi ricevano e mi diano notizie sugli stanziamenti. Se la situazione non si sblocca, alle 16 non ricarico più le batterie degli strumenti che mi tengono in vita. L’avevo promesso e lo faccio. Noi sardi abbiamo una parola sola”. 

Salvatore Usala, malato di Sla gravissimo, inchiodato nel suo letto di Monserrato dal 2004, lo aveva promesso: “Se il 21 novembre i soldi del Governo non arrivano sono pronto a morire in diretta tv”. Un’azione di protesta destinata a diventare un inferno per i ministri Fornero e Balduzzi che poche settimane fa erano volati fin nella sua casa di Monserrato per cercare di trovare un accordo. Anche in quel caso, però, nessun risultato. “Non ce ne facciamo niente della loro elemosina, quei 200 milioni per i malati non autosufficienti che ci hanno proposto sono una vergogna, un insulto”.

A casa Usala, intanto, i preparativi per la trasferta romana sono quasi conclusi. Chiesti i permessi in Questura, acquistati i biglietti del traghetto Cagliari-
Civitavecchia, preparate le borse con tutte le apparecchiature, pronto il pulmino che porterà i quattro in continente. “Questo viaggio per noi è un sacrificio- commenta Giuseppina, instancabile compagna di Salvatore- Oltre alle spese di diverse migliaia di euro che dobbiamo sostenere di tasca nostra, c’è la fatica e il dolore di Tore costretto a spostamenti così complicati. Non è facile viaggiare in queste condizioni: devo portare i ventilatori, gli aspiratori, i sondini, le pappe, le medicine, l’apparecchio per la pressione. Ci costringono a questo ennesimo gesto di protesta, evidentemente non hanno capito che non stavamo scherzando”.

Intanto sabato pomeriggio è arrivata anche la risposta del ministro della saluta Balduzzi: "Spero prevalga la ragionevolezza, perché gli impegni del governo sono stati mantenuti. Abbiamo confermato lo stanziamento dei fondi delle non autosufficienze inclusa la Sla.  Il rifinanziamento del fondo per le politiche sociali e i fondi per le patologie neuro degenerative nel riparto destinato alla sanità ci sono". Balduzzi ha aggiunto che "l'ordinamento sta facendo il massimo sforzo nei confronti di queste persone e della loro lotta, si può fare di più ma in questa situazione è già stato fatto moltissimo".

Donatella Percivale

http://www.sardiniapost.it/cronaca/1548-usala-mercoledi-21-novembre-ore-16-ecco-l-ora-della-mia-morte

Lazio, esauriti i fondi per malati Sla "Senza macchine non potranno comunicare".

La denuncia di Viva la vita Onlus, l'associazione dei familiari di persone affette da sclerosi laterale amiotrofica e che tutela chi ha gravi disabilità. Il presidente Pichezzi: "Saranno lasciati tutti in un  muto silenzio, questo è inaccettabile".

Emergenza fondi per i malati di Sla. Sono quasi esauriti, infatti, i soldi destinati dalla Regione Lazio per macchinari che aiutano nella comunicazione i malati di sclerosi laterale amiotrofica. E tutte le persone con gravi disabilità. La denuncia di "Viva la vita onlus", associazione che riunisce e tutela i familiari e i malati di Sla.

"Persone per lo più totalmente lucide che non hanno la possibilità di comunicare con l'esterno - ha denunciato la Onlus - Saranno lasciate chiuse nel loro muto silenzio". "Del fondo iniziale di 1.535.670 euro rimane solo il 3% - aggiunge Viva la Vita - E la Regione Lazio è rimasta a guardare senza cercare alcuna soluzione alternativa".

"Il Lazio, nel 2006, si è distinto per essere il primo in Italia a mettere su un percorso virtuoso - ha ricordato la Onlus - Che consentisse ai malati di Sla di poter avere un comunicatore e tutti i servizi connessi".

Viva la vita onlus sottolinea che il parco macchine, ad oggi, conti circa 1.500 ausili e comprenda comunicatori a puntamento oculare, cioè macchine a più basso contenuto tecnologico, fino ai campanelli di chiamata, per una spesa media a paziente di circa 9mila euro. 

"Ausili in circolo non solo acquistati - spiega l'associazione - Ma anche rimessi in utilizzo sono circa il 15%. All'interno di un percorso che prevede un attento monitoraggio dei pazienti, capacità di rivalutazione e di riparazione in caso di guasti". 

"Da regione di eccellenza, per avere speso molto bene questi fondi, adesso siamo la Regione in cui i malati rischiano di non comunicare" ha detto Mauro Pichezzi, presidente di Viva la Vita onlus.

Che ha aggiunto: "La nostra proposta, per tamponare l'emergenza per un anno, è di impiegare 500mila euro da anticipare attraverso il fondo regionale sociale dedicato alla Sla, di 9 milioni di euro." "E continuare così a erogare comunicatori finché si rendano disponibili nuovi fondi ministeriali", ha concluso il presidente della Onlus Pichezzi.

http://roma.repubblica.it/cronaca/2012/10/04/news/lazio_esauriti_i_fondi_per_i_malati_di_sl-43853361/